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盘点7种DPP-4 抑制剂药物的心血管安全性

文字:[大][中][小] 手机页面二维码 2016/8/4     浏览次数:    

二肽基肽酶 -4(DPP-4)抑制剂格列汀类作为 2 型糖尿病治疗的二线药物,正广泛应用于临床。尽管如此,格列汀类对于心血管系统的影响目前仍有争论。近期以色列特拉维夫大学 Fisman 和 Tenenbaum 教授在Cardiovasc Diabetol 杂志发表综述,对格列汀类的临床应用情况、并着重对心血管系统的正负面影响做了详细阐述。

常用格列汀类药物特点

格列汀类根据药效动力学特点分为拟肽类和非拟肽类。拟肽类与 DPP-4 共价结合,解离缓慢,能够保持长期的抑制作用;而非拟肽类直接与 DPP-4 活性位点非共价结合,精准、快速地发挥抑制作用。两者的差异也体现在其对心血管系统的影响。目前常用的格列汀类药物主要特点见

名称 获批时间 模拟肽 化合物 最长半衰期 (小时) 常用剂量  主要代谢途径
(mg)
阿格列汀 FDA,2013 嘧啶二酮 <21 25,qd
阿拉格列汀 日本,2012 氰基吡咯烷 <4.5a 100,bid
利格列汀 FDA,2011 黄嘌呤 <40 5,qd 胆汁
沙格列汀 FDA,2009 氰基吡咯烷 <4b 5,qd
西格列汀 FDA,2006 β-氨基酸 <24 100,qd
替格列汀 日本,2012 脯氨酰噻唑烷 <24 20,qd
维格列汀 欧盟,2007 氰基吡咯烷 <4.5 50,bid

注明:a. 部分活性代谢产物半衰期 <10 小时;b. 部分活性代谢产物半衰期 <7 小时。

目前常用的格列汀类对心血管系统的影响

1. 西格列汀

Green 等报道的 TECOS 研究评估西格列汀治疗后的心血管结局,结果显示西格列汀并未增加 2 型糖尿病的心血管风险。

而且,其它的研究也报道了西格列汀的一些有利作用。服用西格列汀 3 个月后,可显著增加血清脂联素水平,改善内皮功能。长期服用西格列汀对糖尿病合并急性冠脉综合征具有心脏保护作用,尤其对其中的心衰高危患者,未增加心衰复发和其它心血管不良事件的风险。

2. 沙格列汀

SAVOR-TIMI 53 研究和其它 20 项临床研究结果均显示沙格列汀对 2 型糖尿病局部缺血事件的发生率无影响。

但需要指出的是,与报道的西格列汀研究结果相比,沙格列汀增加了心衰的住院率,而且心衰住院风险的增加与年龄组别无关,高危患者与高利尿钠肽水平、心衰史和慢性肾脏疾病有关。

3. 利格列汀

一项预先设定患者分级的汇总分析,来评价利格列汀对心血管的安全性,结果显示利格列汀与增加心血管的风险无关。

两项正进行中的研究将会提供更加明确的答案,预计在 2018 年发布研究结果。一项为 CAROLINA 研究,是首次头对头对比格列汀类和其它降糖药对心血管系统的影响;另一项为 CARMELINA 研究,旨在调查利格列汀对心血管疾病的发病率、死亡率和肾功的长期影响。目前已有报道利格列汀能改善盐敏感型小鼠的心血管损伤,是独立于血糖和血压的。此外,利格列汀还能减弱心肌损伤后的内膜增生和平滑肌细胞增殖。

4. 阿格列汀

EXAMINE 研究旨在评估阿格列汀对 2 型糖尿病合并急性冠脉综合征心血管的影响,结果显示阿格列汀既不增加心血管疾病的发病率、死亡率,原先存在的心衰也不发生恶化,并且在随访的 6 个月内 N 末端脑利尿钠肽前体无明显变化。

除此之外,利格列汀的其它有利作用也有报道,例如利格列汀能够减弱低密度脂蛋白受体缺陷型小鼠损伤后的动脉炎症和内膜增生,通过增强家兔心房的血管再生发挥抗心律失常作用。

5. 维格列汀

一项大型的回顾性荟萃分析显示维格列汀未增加主要心血管不良事件的发生风险,心衰新发率和因恶化住院率也非常低。

在啮齿模型中,观察到维格列汀能加强缺血肢体的血管再通和毛细血管密度,内皮一氧化氮合酶也增加,并能防止异丙肾上腺素所致的左室肥大。

6. 阿拉格列汀

目前阿拉格列汀仅在日本使用,研究数据较少。研究显示阿拉格列汀除了降糖作用外,还有降脂作用。而且在载脂蛋白 E 缺陷小鼠模型中,阿拉格列汀减少了动脉粥样硬化病变的面积,提示阿拉格列汀直接抑制平滑肌细胞的增殖和单核细胞的炎症反应,从而发挥潜在的抗动脉粥样硬化作用。

7. 替格列汀

替格列汀可作为新诊断 2 型糖尿病的初始单药治疗,但不能忽视其对 QT 间期的影响。

临床使用最大剂量的替格列汀 (40 mg/ 天) 并未发现 QT 间期延长,尽管如此,超剂量使用可记录到轻度的 QT 间期瞬间延长,因此在长期或联合应用时仍应警惕。另一方面,替格列汀能改善左室和内皮功能,尤其是左室舒张期功能,升高血清脂联素水平。

综上,格列汀类对心血管系统存在多方面的影响,有降低主要心血管不良事件发生率的倾向,但是目前对于格列汀类与改善心血管结局之间的确切关系仍未阐明,需要临床专家和学者进行相关的研究来论证。因此,临床医生在处方时应考虑到心血管的安全性,做到合理用药。

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